คณะทันตแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยขอนแก่น ก่อตั้งเมื่อวันที่ 14 พฤษภาคม พ.ศ. 2522 โดยเป็นส่วนหนึ่งของโครงการศูนย์แพทยศาสตร์ ในปี พ.ศ. 2523 คณะทันตแพทยศาสตร์ ได้เปิดรับนักศึกษาระดับปริญญาตรีรุ่นแรก จำนวน 30 คน โดยรับนักศึกษาจากส่วนกลาง และนักเรียนเรียนดีในภาคตะวันออกเฉียงเหนือ จากนั้นมาได้รับนักศึกษาเพิ่มขึ้นอย่างต่อเนื่อง ในปัจจุบันรับนักศึกษา จำนวนปีละ 80 คน[2]

ในเบื้องต้น ได้ใช้อาคารเรียนของคณะแพทยศาสตร์ (คณะสาธารณสุขศาสตร์ในปัจจุบัน) และคณะพยาบาลศาสตร์เป็นสถานที่เรียนชั่วคราว จนกระทั่งเดือนสิงหาคม พ.ศ. 2527 จึงได้ย้ายสำนักงานคณบดี และสถานที่เรียนมาอยู่ที่อาคารเรียนรวม สี่คณะในศูนย์วิทยาศาสตร์สุขภาพ มีอาคารคลินิกทันตกรรม 1 (พ.ศ. 2525) ใช้เป็นสถานที่สำหรับฝึกปฏิบัติงานคลินิกของ วิชาทันตกรรมบูรณะ ทันตกรรมประดิษฐ์ ปริทันตวิทยา และทันตกรรมบดเคี้ยว และอาคารคลินิกทันตกรรม 2 (พ.ศ. 2529) เป็นคลินิกของทันตกรรมสำหรับเด็ก เวชศาสตร์ช่องปาก ศัลยศาสตร์ช่องปาก ทันตรังสีวิทยา ตลอดจนห้องปฏิบัติการของภาควิชาทันตกรรม

ต่อมา รองศาสตราจารย์ ทันตแพทย์สมนึก พูนทรัพย์ คณบดีในสมัยนั้น เล็งเห็นว่าคณะทันตแพทยศาสตร์ ยังขาดห้องบรรยาย และสำนักงานของตัวเอง จึงได้ขอจัดตั้งงบประมาณสำหรับก่อสร้างอาคารใหม่ ทางด้านทิศเหนือของอาคารเดิม โดยอาคารดังกล่าว ต่อมาได้รับพระมหากรุณาธิคุณจาก สมเด็จพระศรีนครินทราบรมราชชนนีพระราชทานนามว่า "มหิตลานุสรณ์" โดยพระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัว และสมเด็จพระเทพรัตนราชสุดาฯ สยามบรมราชกุมารี ได้เสด็จพระราชดำเนินมาเปิดอาคารในวันพฤหัสบดีที่ 13 ธันวาคม พ.ศ. 2533

ในปีงบประมาณ พ.ศ. 2540 คณะทันตแพทยศาสตร์ได้รับอนุมัติงบประมาณก่อสร้างอาคารเรียนและปฏิบัติการหลังใหม่ เพื่อใช้เป็นอาคารโรงพยาบาลทันตกรรม และใช้ในการปฏิบัติงานของนักศึกษาทั้งระดับปริญญาตรีและบัณฑิตศึกษา รวมทั้งเป็นห้องปฏิบัติการวิจัยในสาขาต่างๆ โดยการก่อสร้างแล้วเสร็จในปี พ.ศ. 2544 อาคารดังกล่าว ได้รับพระมหากรุณาธิคุณจากพระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัว พระราชทานนามอาคารว่า "อาคารเฉลิมพระเกียรติ 6 รอบ พระชนมพรรษา"